En 2001, ABC lançait sur son antenne la série Ma famille d'abord diffusée sur M6 en France. En plus d'avoir co-créé la série, Damon Wayans y jouait l'un des rôles principaux, celui de Michael Richard Kyle, un père de famille. Une série toujours culte pour toute une génération, 12 ans après son annulation en 2005 après cinq saisons.
Suite à la fin de la série, Damon Wayans s'est fait plus rare mais a tout de même continuer à jouer la comédie à la télévision. On a par exemple pu le voir dans les séries The Underground et Never Better mais aussi dans Happy Endings où jouait son fils, Damon Wayans Jr que l'on a pu voir aussi dans New Girl. Entre 2011 et son grand retour en 2016 avec L'Arme fatale, l'acteur s'est fait très discret. Une pause obligatoire puisqu'il a eu plusieurs soucis de santé. En plus d'avoir été diagnostiqué diabétique en 2013, il a aussi confié avoir été opéré d'une tumeur au cerveau en 2015.
Maintenant rétabli, l'acteur a fait son grand retour face à Clayne Crawford au casting de la série L'Arme fatale dans laquelle il reprend le rôle de Roger Murtaugh, incarné par Danny Glover dans les films. Un rôle beaucoup plus physique que dans Ma famille d'abord. "C'est difficile. Les sitcoms, c'est le meilleur job du monde car ce sont des heures faciles entre 9h et 17h. Cette fois, chaque jour est un challenge. On travaille parfois 13 ou 14 heures" a-t-il expliqué. Un travail qui paye puisque la série est déjà renouvelée pour une saison 2.